杜月笙1888年8月22日出生于上海川沙(今属上海市浦东新区)高桥南杜家宅。杜月笙，原名月生，后由国学大师章太炎建议，改名镛，号月笙，是近代上海青帮中最著名的人物之一。
杜月笙四岁以前，母父相继去世，先后由其继母和舅父养育。1902年，杜月笙十四岁，初到上海十六铺鸿元盛水果行当学徒，日夕与流氓、歹徒为伍，又嗜赌成性，不久被开除;后转到潘源盛水果店当店员。时年，拜青帮陈世昌为老头子。陈世昌，时为小东门一带的流氓头子，绰号“套签子福生”，在青帮中属“通”字辈，杜月笙按序排在“悟”字辈。由陈世昌等人的关系，杜月笙获得机会进入时为青帮上海龙头的黄金荣公馆。
杜月笙自始至终都热心支持中国人的斗争，并提出了六大主张：释放被捕学生；抚恤；道歉；取消印刷附律；取消码头捐；收回会审公廨（即收回司法权）。
在抗战中，杜月笙曾多年担任中国红十字会副会长，做过一些有益的慈善事业，曾设立了很多医院。同时还投身教育，创设许多学校，如上海大公职业学校（江苏科技大学前身）等，向学校捐款。特别是他任副会长时正值抗战前后，于救助伤兵输送物资、建立抵抗部队。抗战开始后，杜月笙参加了上海各界抗敌后援会，任主席团成员兼筹募委员会主任。仅月余时间，杜月笙主持的筹募会就筹集到救国捐款150余万元，有力地支援了前方的抗战。
1926年六月四日，上海已经成为一座死市。长时间的罢工，使上海10余万工人面临严重的生活问题，杜月笙捐出了大笔款项，还发动工商界的朋友踊跃捐款。上海市民为“五卅惨案”提出的主张，则由北京政府和外国领事交涉累月，几经波折，终于获得部分解决。
1937年11月杜月笙迁居香港。在香港，他利用帮会的关系，继续开展抗日救亡工作。。杜月笙主持的上海敌后工作统一委员会采取各种办法迫使上海资产阶级的头面人物虞洽卿等人离沪赴渝，并成功地策反高宗武、陶希圣脱离了汪精卫汉奸集团。
1938年杜月笙还直接参与了部分军事行动。八一三抗战爆发后不久，戴笠奉蒋介石之命与杜月笙合谋，利用帮会组织苏浙行动委员会。在苏浙行动委员别动队的5个支队中第一、二、三支队的司令均是杜月笙的门生。上海沦陷后，蒋介石为了阻止日本海军大规模溯江西侵提出了封锁长江的计划。杜月笙率先指令自己的大达轮船公司开出几艘轮船行驶至江面凿沉。而后，其他轮船公司也纷起响应，凿船沉江，阻塞了长江航道，迟滞了日军的进攻。
杜月笙一生共名媒正娶了五位太太：大太太沈月英、二太太陈帼英、三太太孙佩豪、四太太姚玉兰、五太太孟小冬。
1951年8月16日下午4时50分杜月笙在香港家中病逝,时年63岁。杜月笙一生传奇，许多人却不知他在香港病逝后已被四房姚玉兰带来台湾安葬，安息在台北县汐止秀峰小学后山上。